摘要
产品知识在产品的寿命期间增长并发展。为了保持控制状态，在其商业寿命期间保持具有一致质量的产品，持续改进和产品生命周期管理成为必不可少的。产品和过程知识之间的实际联系，基于风险的控制策略以及持续改进和创新可以更强大基于证据的风险减少。本文介绍了持续改进框架内基于证据的风险减少的概念。它提出了在批准后更改管理和整体产品生命周期管理中的监管救济和灵活性，可能只能通过（1）有效地应用科学和风险的概念，并证明了制药质量体系的有效性确保A.控制状态。
介绍
提供一致的产品质量，确保患者安全必须在整个医药产品的生命周期恒定。有趣的是，要注意维护和展示的产品控制的状态需要重点关注持续改进，因为新的知识产品，批准后的变化和持续的生命周期管理的生活变得必要时获得的。ICH Q10，药品质量体系，将持续改进作为核心活动 - 将其作为ICH Q10的三个关键目标之一呈现为（1），如图所示图1。
ICH Q10目标。
其他重要的监管指南还强调需要持续改进。ICH Q8（R2），药业发展，和ich Q11，原料药的开发和制造，直接引用它，后者指出了“提高认识和采取的增强方法的认识得到[建立合适的控制策略]可以促进整个产品生命周期不断改进和创新”（2那3.）。
由于这些ICH准则，已修改了良好的制造实践（GMP），以不断改进监管要求 - 不仅仅是可选活动。持续改进的一组成部分是知识管理。在欧盟，欧盟GMP指南第1章于2013年修订，以反映ICH Q10的概念，并且首次需要制药质量体系（PQS），以确保通过实施质量的实施方便不断改进适合当前流程和产品知识的改进（4.）。
创新和新类型的控制策略还通过ICH指南促进，这方面的一个重要的例子是如由ICH Q8（R2）所设想的设计空间。设计质量是打算用产品和流程知识，设计和维护控制，以确保强劲的流程，提供高品质的产品（2）。早期的工作还强调了在GMP环境下提高创新的需要。2004年美国食品和药物管理局（FDA）过程分析技术（PAT）倡议，例如，被设计成直接鼓励创新，并以“支持创新药物开发效率，生产制造，质量保证。”美国食品药物管理局继续向所引导的状态，他们的新战略是“为了减轻制造商在制造和质量保证创新会导致监管僵局感到担心”（5.）。
9月份2014年，ICH指导委员会批准了概念文件ICH Q12，技术和制药产品生命周期管理法规考虑，结合ICH Q8至Q11指南，将提供一个框架，以促进在整个产品生命周期内对批准后化学、制造和控制（CMC）变更进行更可预测和有效的管理。本指南旨在促进创新和持续改进，并加强产品的质量保证和可靠供应，包括供应链调整的前瞻性规划。它还将使监管者（评估员和检查员）更好地了解公司的PQS，对批准后CMC变更的管理更有信心和信任(6.）。
实际影响
虽然以上所有曾作为有用的指导，但不断发展的不断发展和动态产品和过程知识，风险的控制策略以及持续改进和创新之间的实际联系并未得到很好的成熟，或者有时候甚至显而易见。此外，控制策略在充分减轻和管理风险方面的有效性并不总是显而易见。这是由持续的高数量的产品质量问题和缺陷批次是继续制造，每年通过GMP认证的工厂发布，并通过所需要的管理风险，由那些有缺陷的药品介绍病人产品召回说明（7.那8.）。
因此，值得考虑的是，如何建立上述联系，以及如何加强联系？如何确保产品/过程知识、基于风险的控制策略和持续改进/创新之间的联系的有效性论证还是
本文是两部分系列的第1部分。在第1部分中，我们阐述了我们的概念思考基于证据的风险减少以及如何推动持续改进和展示PQS效果的基本要素。该系列的第2部分将提供示例以显示这种概念的实际应用。
风险管理和知识管理
有风险和知识之间的相关性：
知识→更高的是不确定性/未知数的水平→揭示，评估和控制风险的能力越低，导致产品质量和/或患者安全的潜在风险。这提供了知识水平与风险程度之间的相关性。在产品的早期生命周期期间，知识有限，因此未知的程度和风险程度可能相对较高。然而，由于产品知识在产品的生命周期中增长，未知数的数量应减少，并加上改善的GMP和风险控制，风险水平应该减少。这就是为什么考虑到新知识的持续改进努力是如此重要 - 当正确使用时，它们可用于增加产品和过程理解，并提高估计和降低风险的能力。
药物质量体系的作用（PQS）
在知识，GMP控制和风险之间连接点，并确保能够在PQS的结构化框架内动态地动态地管理所有这些能力。在这方面，PQS应提供：
结构化方式文件
在整个产品生命周期中不断增长的产品和过程知识
证据表明风险风险风险风险措施的有效性（例如，验证/核查/控制权，定期审查趋势和GMP控制）
The ability to use both lagging (e.g., batch rejection, deviations, complaints, adverse events, out-of-specifications, issues, and recalls) and leading (e.g., product and process monitoring, annual product quality reviews, out-of-trends, near-misses) signals to effectively manage risks. A PDA Points to Consider paper describes key performance indicators that can be used to measure PQS effectiveness (9.）。
从这些领先和滞后指标，并在PQS记录知识获得的知识应该被用来评估/重新评估的过程中残留的风险水平，并进一步降低它，因为适当的。从落后到领先指标依赖的换档提高，主动识别并降低风险，并防止它们表现为实际问题的能力。
基于不断发展的知识不断努力降低风险将导致持续改进和创新。但在现实中，情况往往并非总是如此。为什么会这样？
减少风险的估计
几十年来，GMP环境仍未在GMP环境下仍未发生风险降低和残留风险的客观估算。这导致了有限的能力，证明风险减缓证据并确保QRM活动的有效性。基于证据的风险减少方法将提供数据，以支持有意义的风险估计和风险控制决策。虽然关于风险估计的相关研究在其他领域中已经广泛（例如，与发生估计的概率有关）（10.⇓⇓⇓⇓⇓-16.），从研究学的知识还没有被普遍集成任何有意义的程度上对GMP环境中的证据为基础的风险降低。
通过评估和挑战控制的鲁棒性，例如最坏的情况验证测试，评估设备或流程控制，在失败的边缘，可接受的质量极限（AQL）测试，媒体填充，媒体填充，可以通过评估和挑战控制的稳健性来证明GMP环境风险降低的证据等等，证明通过对标准操作程序或重新培训运营商等程序变更等控制的风险减少的证据更具挑战性，从而减少了通过这些控制的风险减缓的保证。
了解风险降低是ICH Q8，Q9的情况下重要的是，Q10，Q11和促进持续改进和创新，更有效的控制策略，更高的工艺可靠性，以及增加的能力，监控产品和制造过程。这是因为，一个可以合理预期持续改进和创新，以驱动在剩余风险的降低，可能涉及各种问题，如分批内产生缺陷的单元，具有不受控制的或意外的过程变化，经常性的偏差和投诉，和执行验证计划和产量很少工艺知识或过程的理解费力的产品质量评审活动。
变更管理和风险降低
“改善是改变。”
-sir温斯顿丘吉尔
每家公司都努力减少风险，无论是明确记录其PQS还是没有。但是有多少公司真正了解，并使用证据来估计其当前变革管理活动的风险降低程度如何？
我们在此提到改变管理，因为它是在PQS框架内管理持续改进和创新的基础。变更管理是一个关键质量体系元素，管辖改进和创新活动的审查，评估，实施和监控（即，更改）。改进的变化通常可以降低风险，但如何在（或遵循）变更控制活动期间，公司实际上怎样获得可靠的风险降低估计，并且在其变更控制活动期间（或以下）
可以这样说，对于建议的更改失效模式与影响分析（FMEA）型风险评估提供了估计，简单地计算特定原风险优先数（RPN）降低获得减少可靠的风险的准备手段故障模式（或计划实施的风险控制措施的基础上）。虽然这种方法可能会出现合理的，实用的，它没有良好的科学基础，因为各种原因：
RPN不是绝对数字;它们是序列号的乘积（例如那些在1到10的发生量表的概率），它们的乘法，加法和减法具有可疑的数学有效性（17.那18.）。
通常存在与RPN值相关的高度主观性（18.⇓-20.） - 通过设计常用的FMEA和其他风险评估工作表的设计复杂。这些工作表更常见，这些工作表不需要识别特定的GMP控件，这些控制器影响发生故障模式的发生概率，严重性和/或检测性的概率。当识别出GMP控件时，这可能是后事实和严重程度分数的可能性已经决定，而不是之前。在许多情况下，不在预防和检测控制之间进行区分，以及它们对严重程度，发生概率和检测分数的相关性不同影响。此外，大多数风险评估工作表的设计不需要数据驱动的评估效力GMP的控制，以及如何，他们涉及到的概率，严重程度和探测分数组成RPN。所有这一切都可能会导致安全的在在那些风险评估工作表中确定的GMP控制意识薄弱或假。在缺陷或投诉率依赖用处有限，也可能造成安全的假象;它不提供降低风险的充分证据。重要的是要注重论证与减少风险相关的预防和检测控制的有效性。
有关此主题的更详细的讨论，参见O'Donnell等人。（21.）。
通过有效的PQS实现监管灵活性
了解风险降低，以及如何可靠地估计和提供证据证明风险控制活动后的风险降低，仍然是制药业面临的重大挑战。这可能也对实现ICH Q10的真正承诺缺乏成功产生了直接影响。在很少讨论的ICH Q10附件1中，介绍了公司通过应用ICH Q8、Q9和/或Q10获得监管机构救济和灵活性的各种机会的指南。如附件1所述，此类监管救济和灵活性取决于这些三方指南中基于科学和风险的概念的应用，以及已证明的PQS有效性(1）。
但是，在迄今为止的任何目前的指导下，达到这种救济和灵活性的一个关键要素并未得到很好的解决 - 如何实际上证明PQS的有效性。虽然希望即将到来的ICH Q12，技术和制药产品生命周期管理法规考虑，将在批准后更改和产品生命周期管理的明确和有用的指导下解决此问题，行业和监管机构可能仍然是从众所周知的观点仍然是对构成有效的PQS以及如何证明这一点的看法。
我们认为，由于ICH Q8，Q9，Q10和Q11所设想的真正福利，行业和监管机构的努力是如何对PQs的有效性如何表明如何表明PQS的有效性至关重要。我们建议努力导致更加科学和基于证据的风险减少（与产品质量问题有关）的估计不仅为患者提供良好的服务;它们还可以作为可以证明PQs的有效性的基础。
虽然有在PQS有效性达成共识的挑战，一个至少可以假设，通过工艺的改进，创新和新的做事方式获得的好处应该是能够直接和可靠的表现是在降低风险的水平方面这些活动实现的。（这可能是其中的变化控制的输出是降低的可靠估计，如果有的话，在生产质量差和/或在相关的活性药物成分或药物产品的不符合要求的批次的残余风险。）
此外，真正有效的PQS将努力仅允许实施这些变化，这将导致风险降低（或至少没有增加残余风险）。通过这种方式，可靠地估计风险水平的减少（或增加）的能力应该协助公司示范其变革管理的有效性及其在PQS内的持续改进活动。
人们可能会争辩说，监管机构和公司在其工作目标中过于差异，以实现如何对PQS的有效性展示的常识。在考虑和评估风险时，行业和监管机构之间存在的知识库存在重要差异。监管机构在许多公司和产品中汲取广泛的经验，以支持他们对风险的评估，他们对风险降低的看法以及其风险耐受性。另一方面，公司利用他们的深度产品和过程知识和经验。虽然这些差异似乎很大，但两个团体都有一个重要的常见目标 - 用于患者的安全，有效和优质药物的可用性。这可以很容易地作为与如何证明PQs的有效性如何达成共识的基础。
来自其他行业的风险管理学习
把上面的思想付诸实践可能似乎似乎不容易;GMP环境目前缺乏工具（也许竞争力）在改变实施活动后科学生产风险减少（或风险增加）的可靠估计。目前的方法经常过度依赖基于原油主体RPN减少的假设，或者在低偏差复发速率下，这两者都具有有限的可靠性。但是有三个实际的领域，可以使用努力。这些是以下内容：
审查和同行评议的文献的其他领域和学科上发生的影响概率风险评估工作中估计的因素发表了丰富的学习。在实验和认知心理学领域的研究，包括人体启发式，以及数学和概率理论，已经证明，出现估计的定性概率可以是风险评估产出中更高主观性的重要因素（22.⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-31.）。不可能完全消除主观性，但基于证据的风险/剩余风险估计可以降低主体性的程度。
努力了解如何发生和风险评估的概率在其他行业，如核电，航空和半导体制造执行。这些行业在使用定量概率风险评估工具和方法，努力了解发生和风险评估的可能性，以及对医药行业一个良好的开端（13.⇓-15.那32.⇓⇓⇓⇓⇓-38.）。与这些行业工作应使制药业捕捉到一些这些行业在至少四个十年取得了在这些领域所学的知识和经验。
开发专门针对GMP环境的风险评估工具。该工具应具有内置的设计功能，该功能（a）将所有风险估算与已知效能的所有风险估算联系起来，（b）以提供不具有高水平主观性和不确定性的可靠证据的风险估算。
持续改善和创新并不是“很高兴”;它们是PQS内的重要活动。如果我们作为一个行业可以提高我们可靠估计风险的能力，并证明由于持续改进和创新而导致的风险的减少，这些福利可能是深远的。
考虑其是由一个单元操作每个控制交付的降低风险的水平是客观了解，记录和调整，根据需要，当新的知识，必要的情况。这是对过程的理解在其最好的！这种知识将使一个构建重要的频谱（或A.连续）相对于那些GMP对照（风险的39.). 这将有助于摆脱目前广泛使用的过于简单的临界/非临界二元方法来处理工艺参数。有了这样一个范围，就可以建立真正的数据驱动和基于风险的控制战略，反映出那些已被证实对降低风险或保持低风险很重要的控制措施。这也可能导致真正的基于风险的验证和验证，其中对过程执行的验证和/或验证的类型和程度与正在验证的过程中各种控制的相对重要性（从风险到产品质量的角度）直接相关。最终结果是降低了工艺可变性水平，减少了重复性偏差，减少了缺陷，提高了产品质量和最终患者安全的保证水平。
利益冲突陈述
作者声明没有利益冲突。本文所表达的观点是作者的观点，与药物任务（PAC IAM）的创新和可用性的PDA批准变化的职位保持一致，不应代表卫生产品监管的意见权威（HPRA）或Roche / Genentech。
- ©PDA，Inc. 2018
参考文献
在这个问题上
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